Mes: abril 2019

Objetivo Estudiar la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 de nueva aparición en hombres que reciben inhibidores de esteroides 5α-reductasa (dutasterida o finasterida) para el tratamiento a largo plazo de la hiperplasia prostática benigna.

Diseño Estudio de cohorte poblacional.

Ajuste Enlace de investigación de práctica clínica del Reino Unido (CPRD; 2003-14) y Base de datos nacional de investigación de seguros nacionales de Taiwán (NHIRD; 2002-12).

Los participantes Se evaluaron los hombres en CPRD que recibieron dutasterida (n = 8231), finasterida (n = 30 774) o tamsulosina (n = 16 270). La correspondencia del puntaje de propensión (2: 1; dutasterida a finasterida o tamsulosina) produjo cohortes de 2090, 3445 y 4018 respectivamente. En el NHIRD, los números iniciales fueron 1251 (dutasterida), 4194 (finasterida) y 86 263 (tamsulosina) , reduciendo respectivamente a 1251, 2445 y 2502, después del partido del puntaje de propensión.

Medición de resultados principales Incidente de diabetes tipo 2 utilizando un modelo de riesgo proporcional de Cox.

resultados Se registraron 2081 eventos de diabetes tipo 2 de nueva aparición (368 dutasterida, 1207 finasterida y 506 tamsulosina) en el CPRD durante un tiempo de seguimiento promedio de 5.2 años (DE 3.1 años). La tasa de eventos por 10,000 personas por año fue 76.2 (intervalo de confianza del 95% 68.4 a 84.0) para dutasterida, 76.6 (72.3 a 80.9) para finasterida y 60 , 3 (55.1 a 65.5) para tamsulosina. Hubo un aumento modesto en el riesgo de diabetes tipo 2 para dutasterida (razón de riesgo ajustada 1.32, intervalo de confianza del 95% 1.08 a 1.61) y finasterida (1.26, 1.10 a 1,45) en comparación con la tamsulosina. Los resultados de NHIRD fueron consistentes con los resultados de RCP (razón de riesgo ajustada 1.34, intervalo de confianza del 95% 1.17 a 1.54 para dutasterida y 1.49, 1.38 a 1.61 a 1,61 para finasterida en comparación con tamsulosina). Los análisis asociados con el puntaje de propensión mostraron resultados similares.

conclusiones El riesgo de desarrollar un nuevo tipo de diabetes tipo 2 parece ser mayor en hombres con hiperplasia prostática benigna expuesta a inhibidores de la 5α-reductasa que en hombres que toman tamsulosina, pero no fue diferente entre los hombres que tomaron dutasterida y aquellos que recibieron finasterida . Es posible que se necesite un monitoreo adicional para los hombres que comienzan a tomar estos medicamentos, particularmente aquellos con otros factores de riesgo de diabetes tipo 2.

Cohorte de descubrimiento

Llevamos a cabo un estudio de cohorte basado en la población utilizando datos del UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Esta base de datos contiene registros médicos longitudinales anónimos de más de 500 prácticas de atención primaria con 4,4 millones de pacientes activos. Los datos se han recopilado desde 1987 y cubren alrededor del 7% de la población del Reino Unido; estos datos pueden generalizarse a toda la población del Reino Unido16.

Nuestra población de estudio incluyó hombres de al menos 40 años de edad con un diagnóstico registrado de HPB en sus prescripciones de práctica general o prescasteride, finasteride o tamsulosina. Estos pacientes fueron registrados en atención primaria entre 2003 y 2014 (lea los códigos, tabla complementaria S1A). Los pacientes fueron seguidos hasta fines de diciembre de 2014 y fueron censurados si tenían un evento de resultado, fallecían, abandonaban su práctica general durante el período de estudio o cambiaban los medicamentos. Excluimos a los pacientes si habían recibido recetas de finasterida o tamsulosina antes de 2003 o si tenían antecedentes de cáncer, diabetes, disminución de la glucosa oral o tratamiento con insulina antes de la fecha índice (fecha de la primera receta de dutasterida, finasterida o tamsulosina).

Nuestro período de estudio fue de 11 años calendario (2003-14) e incluimos tres cohortes que fueron identificadas y seguidas de manera similar. La primera cohorte incluyó pacientes que habían recibido al menos dos recetas de dutasterida. Estos pacientes ingresaron al estudio en la fecha de la primera receta de dutasterida (fecha índice) y fueron incluidos si permanecían en la base de datos durante al menos 90 días. Los pacientes que cambiaron de dutasterida a finasterida o bloqueadores α fueron censurados en ese momento. Hemos creado un grupo separado de pacientes con prescripción simultánea de dutasterida y tamsulosina, pero estos pacientes también se incluyeron en una cohorte «total» junto con los prescritos solo con dutasterida. Una segunda cohorte incluyó pacientes que habían recibido al menos dos recetas de finasterida solos o como una cohorte «total», que incluía a aquellos que tomaban finasterida en combinación con tamsulosina. Estos pacientes ingresaron al estudio en la fecha de la primera receta de finasterida (fecha índice) y se incluyeron si permanecían en la base de datos durante al menos 90 días. Una tercera cohorte incluyó pacientes que habían recibido al menos dos recetas de tamsulosina solo. La tamsulosina se seleccionó como el alfabloqueante representativo porque es el alfabloqueante más común prescrito para IPB, que es su única indicación. Estos pacientes ingresaron al estudio en la fecha de la primera receta de tamsulosina (fecha índice) y se incluyeron si permanecían en la base de datos durante al menos 90 días. Se excluyeron los pacientes a los que se les recetó tamsulosina sin un código de diagnóstico registrado para IPB (Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) Código 600).

Resultado primario y covariables

El resultado primario fue la incidencia de diabetes tipo 2 de nueva aparición durante el período de seguimiento (lea los códigos, tabla complementaria S1B) o la prescripción de medicamentos orales para reducir la glucosa o la insulina. Comparamos la incidencia de diabetes tipo 2 de inicio reciente en las cohortes de dutasterida y finasterida en comparación con la cohorte de tamsulosina y la incidencia en la cohorte de dutasterida en comparación con la cohorte de finasterida. Las covariables incluían la edad, el tabaquismo, el consumo de alcohol, el índice de masa corporal y la actividad física en la fecha del índice y la duración del IPB; antecedentes de hipertensión, dislipidemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; uso de bloqueadores β, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina, estatinas y corticosteroides orales en los últimos tres años; y el estado de salud evaluado por el número de visitas ambulatorias tres meses antes y tres meses después de la fecha del índice. Hemos definido la duración de BPH desde la fecha del primer registro de BPH hasta la fecha del índice. Para los pacientes que comenzaron el tratamiento farmacológico sin un diagnóstico previamente registrado de BPH, la duración fue cero.

Análisis después de la correspondencia de propensión

Calculamos una puntuación de propensión para cada paciente para minimizar la confusión por indicación, cuando los pacientes con otros factores de riesgo de diabetes tipo 2 podrían ser más propensos a recibir dutasterida. Utilizamos la regresión logística para obtener el puntaje de propensión y las variables covariables fueron las variables de confusión al inicio (edad, tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal, actividad física y duración del IPB desde el primer diagnóstico; antecedentes de la enfermedad enfermedad pulmonar obstructiva pulmonar, hipertensión y dislipidemia; estado de salud evaluado por el número de visitas ambulatorias tres meses antes y tres meses después de la fecha del índice; uso de diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina , betabloqueantes, estatinas y corticosteroides orales en los tres años anteriores). Las cohortes de comparación combinadas con el puntaje de propensión (dentro de ± 0.05, incluyendo hasta dos controles pareados para cada paciente expuesto a dutasterida) se crearon utilizando pacientes recetados con finasterida o tamsulosina de la misma práctica.

Cohorte de replicación

El estudio se repitió utilizando la base de datos de Investigación de Seguro de Salud Nacional (NHIRD) de Taiwán, que es una base de datos validada17 con más del 99% de la población registrada. NHIRD incluye datos demográficos, información para profesionales de la salud y centros médicos, registros de servicios de salud y declaraciones de gastos de atención hospitalaria y ambulatoria y datos de dispensación. Otros conjuntos de datos incluyen pacientes con cáncer, diabetes, problemas dentales, enfermedades catastróficas y enfermedades psiquiátricas.

El período de estudio fue de 2002 a 2012. El software atrajo al azar a tres millones de pacientes de la población taiwanesa total de 23 millones. Utilizamos los mismos criterios para las cohortes, los participantes y los resultados que se describen para la base de datos de CPRD. Solo un urólogo prescribió finasterida y dutasterida, por lo tanto, los registros de su uso se consideraron específicos para IPB. Se excluyeron los pacientes a los que se les recetó tamsulosina sin un código de diagnóstico registrado para IPB (código ICD-9 600).

Resultado y covariables

Definimos el resultado de la nueva aparición de diabetes tipo 2 a partir del primer registro de diabetes tipo 2 (códigos CIE-9 250.x0 o 250.x2) o del uso de al menos un medicamento oral para la diabetes. Censuramos a los pacientes de la misma manera que la CPRD. Las covariables incluyeron la edad y la duración del IPB desde el primer diagnóstico; antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión o dislipidemia; estado de salud evaluado en función del número de consultas externas tres meses antes y tres meses después de la fecha del índice; y el uso previo de un año (evaluación estándar del uso previo de drogas en la base de datos taiwanesa18) de diuréticos, estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina y corticosteroides orales. Igualamos la propensión de la misma manera que la base de datos de CPRD, pero sin datos sobre el índice de masa corporal, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la actividad física.

análisis estadístico

Hemos resumido los datos como media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartil) para variables continuas y número (porcentaje) para variables categóricas. Las distribuciones de datos y las hipótesis del modelo de Cox se verificaron antes del análisis mediante pruebas de proporcionalidad y gráficos log-log. Llevamos a cabo χ² prueba, análisis unidireccional de varianza y prueba de Kruskal-Wallis para características básicas. El tiempo de la persona para cada paciente se calculó como el tiempo desde la fecha del índice hasta el final del seguimiento. Utilizamos modelos de riesgo proporcional de Cox antes y después del partido de propensión. En la cohorte del Reino Unido, los datos faltantes para el índice de masa corporal, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la actividad física se clasificaron en otro grupo y se adaptaron al modelo final para incluir a todos los pacientes. Realizamos gráficos de incidencia acumulada y pruebas de log rank para comparar resultados entre cohortes. Los análisis se realizaron con el software SAS, versión 9.4 (Cary, NC).

Participación del paciente y del público.

Esta investigación se realizó sin la participación del paciente. Agradecemos a los pacientes por permitirnos mantener sus archivos en las bases de datos. Hemos incluido pacientes en nuestra estrategia de difusión.

Fortalezas y debilidades de este estudio.

Una gran fortaleza de este estudio fue el diseño de cohorte. Utilizamos dos grandes bases de datos de salud con diferentes poblaciones étnicas e hicimos cambios para los factores de confusión conocidos. Nuestros resultados reflejan la práctica normal de salud en el Reino Unido y pueden generalizarse a otras poblaciones. Sin embargo, las diferencias en la práctica eran evidentes entre los dos países. El sistema de salud de Taiwán no tiene divisiones de atención primaria y secundaria y hace menos hincapié en los exámenes de salud y los tratamientos preventivos, como las estatinas. Las tasas generales de accidentes de diabetes tipo 2 fueron más altas en Taiwán que en el Reino Unido, con pacientes más jóvenes afectados. Este hallazgo es consistente con las poblaciones asiáticas con mayores tasas de accidentes de diabetes tipo 2 que las poblaciones europeas.202122 La base de datos taiwanesa no contiene datos sobre el índice de masa corporal, el tabaquismo y el consumo de alcohol y no pudimos controlar estos posibles sesgos. El índice de masa corporal es un posible factor de riesgo de confusión para la diabetes tipo 2, pero el riesgo comparable para ambos inhibidores de la 5α-reductasa persistió en la cohorte de CPRD después del ajuste y después de una adaptación efectiva por puntaje de propensión. Además, realizamos un análisis de supervivencia adicional con una variable dependiente del tiempo en el índice de masa corporal y los resultados siguen siendo similares (tabla complementaria S4). El NHIRD también carece de información detallada sobre factores socioeconómicos, comportamientos de estilo de vida, imágenes y datos bioquímicos. El período de seguimiento fue más corto en Taiwán y podría reflejar diferencias en las prácticas de prescripción o en el entorno sanitario. Utilizamos el método bien establecido de agrupar todos los datos faltantes en una categoría en el modelo final, en lugar de la imputación múltiple; La imputación múltiple supone que los datos faltan al azar, lo que a menudo no ocurre con los datos médicos.

El estudio tuvo algunas debilidades. Puede haber una clasificación incorrecta de los códigos para exposiciones, resultados y covariables, aunque las pruebas anteriores dan fe de la precisión de los datos CPRD16 y NHIRD.172324 Las evaluaciones se realizaron sobre la base de prescripciones y no se monitoreó el cumplimiento de los medicamentos. Calculamos la duración de la enfermedad antes de la fecha índice del primer registro de HPB; sin embargo, en algunos pacientes esto coincidió con el inicio del tratamiento (definido como duración cero), y es posible que la enfermedad estuviera presente antes de este momento. No se pudo evaluar una relación dosis-respuesta ya que los inhibidores de la 5α-reductasa se usan solo en una dosis única. Censuramos a los pacientes si cambiaban entre dutasterida y finasterida, pero no si interrumpían el tratamiento; sin embargo, esto solo subestimaría el riesgo. El presente estudio es observacional, no aleatorio y no ciego, por lo que no pudimos controlar los factores de confusión y los sesgos que no se midieron utilizando la coincidencia de puntaje de propensión. Las preferencias de prescripción para la práctica general no estaban disponibles; Esta información podría utilizarse en un análisis de variables instrumentales, una técnica que se ocupa de los factores de confusión no medidos. Sin embargo, pronosticamos que el impacto de los cofundadores no medidos sería pequeño, en línea con los resultados anteriores de la base de datos de la Unidad de Monitoreo de Medicamentos25.

El poder en el estudio de CPRD estuvo limitado por el número de pacientes que recibieron dutasterida. La finasterida ha estado «fuera de patente» durante mucho tiempo, mientras que la dutasterida genérica solo ha estado disponible desde 2014. Sin embargo, dada la superposición sustancial de riesgos entre finasterida y dutasterida y la replicación de los resultados en Taiwán, probablemente no se descubriría una diferencia de riesgo con Números más grandes. Las características de la población de control más adecuada en el contexto de diabetes tipo 2 en el IPB son cuestionables y los pacientes no tratados no están disponibles para su estudio en un marco de tiempo apropiado. Existen diferencias intrínsecas en la gravedad de la enfermedad en pacientes tratados con tamsulosina en comparación con los tratados con inhibidores de la 5α-reductasa; Los inhibidores de la 5α-reductasa se prescriben a pacientes con próstata agrandada y se prefiere la tamsulosina como tratamiento de primera línea para los síntomas del tracto urinario inferior. Estas diferencias en las indicaciones podrían diferenciar entre dos poblaciones de pacientes que tienen susceptibilidades variables a las enfermedades metabólicas.

Los factores de confusión más probables son los factores de riesgo metabólico y hemos tratado de abordarlos en la medida de lo posible haciendo coincidir el puntaje de propensión. La puntuación del índice de masa corporal en los datos de CPRD permitió que la obesidad coincidiera en la fecha del índice y esto no cambió el resultado. Sin embargo, una mayor duración de la obesidad antes del período de estudio puede haber resultado en un agrandamiento de la próstata y, por lo tanto, en una mayor probabilidad de prescribir inhibidores de la 5α-reductasa. Analizamos aún más los datos con una variable dependiente del tiempo en el índice de masa corporal y los resultados mostraron poca diferencia. El análisis de correspondencia de la puntuación de propensión incluyó solo una cuarta parte de la cohorte de pacientes debido a las dificultades predecibles que correspondían a las variables básicas en estas cohortes con alta precisión. Aunque las posibilidades de un mecanismo desconocido y la causalidad inversa permanecen, los grupos de pacientes con inhibidores de la 5α-reductasa tienen un mayor riesgo de diabetes tipo 2.

Una hipótesis alternativa podría ser que la tamsulosina podría proteger a los pacientes del desarrollo de diabetes tipo 2 en comparación con los inhibidores de la 5α-reductasa que aceleran el proceso. Sin embargo, dado que el diagnóstico de HBP se realizó sobre la presentación de los síntomas y la eficacia del tratamiento, no fue posible estudiar pacientes sin intervención en este período de tiempo. De manera tranquilizadora, las tasas de diabetes tipo 2 en pacientes tratados con tamsulosina (aproximadamente 60 por 10,000 personas por año) fueron comparables a las de la población general (42-64 por 10,000 pacientes26). Es importante destacar que la inclusión de pacientes tratados con tamsulosina en combinación con un inhibidor de la 5α-reductasa reveló los mismos riesgos mayores de diabetes tipo 2 que los pacientes que toman un solo inhibidor de la 5α-reductasa. Sin embargo, el número de pacientes que usaron tratamientos combinados fue bajo, lo que impidió un análisis significativo de estos grupos.

En un análisis posterior, comparamos las tasas de nuevos incidentes de diabetes tipo 2 con pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico: resección transuretral de la próstata. Encontramos algunas pruebas en la cohorte NHIRD de que los pacientes que tomaban tamsulosina tenían menos probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2 que los pacientes sometidos a cirugía, pero esto no era evidente en la cohorte CPRD (tablas suplementarias S5 y S6). Sin embargo, estos grupos de pacientes estaban mal emparejados, incluso después de la puntuación de propensión. Concluimos que existe la posibilidad de que la tamsulosina ofrezca cierta protección contra la diabetes tipo 2, pero que existe un efecto negativo de los inhibidores de la 5α-reductasa. Se necesita un ensayo controlado aleatorio para seguir estudiando esta hipótesis.

Fortalezas y debilidades en relación con otros estudios.

En los estudios de fase III sobre dutasterida, no se encontraron pruebas de aumento de los niveles de glucosa en sangre, 2728, pero estos estudios fueron solo por dos años y tenían un poder estadístico limitado. En este estudio, observamos un mayor riesgo con los inhibidores de la 5α-reductasa después de aproximadamente tres años de tratamiento, lo que es consistente con un informe anterior sobre la progresión lenta a diabetes tipo 2 con obesidad y cambios de glucosa en ayunas12. Los únicos estudios observacionales de períodos más largos anteriores se centraron en la insuficiencia cardíaca y tuvieron resultados inconsistentes.2930 Un estudio farmacoepidemiológico previo de cinco años sugirió un menor riesgo de diabetes tipo 2, pero tuvo menos pacientes, un grupo control menos bien caracterizado y, sobre todo, no incluyó la regulación del índice de masa corporal.

Con base en estudios médicos experimentales previos, predijimos un mayor riesgo de diabetes tipo 2 solo en la cohorte de dutasterida; El mayor riesgo de diabetes tipo 2 en pacientes que reciben finasterida es inconsistente con su falta de efectos mensurables sobre el metabolismo después de tres meses de tratamiento.8 Sin embargo, aunque las medidas oportunas de las razones de riesgo sugieren un mayor riesgo de aproximadamente 30% en la población del Reino Unido para dutasterida y finasterida, la relación fue más débil con finasterida.

En roedores, la interrupción de 5αR1 pero no 5αR2 causa resistencia a la insulina, hígado graso y susceptibilidad a la fibrosis hepática.1314 Sin embargo, solo 5αR1 se expresa en el hígado de roedor, mientras que ambas 5α-isoenzimas están presentes en el hígado humano. reductasa.8 Los perfiles de esteroides urinarios en humanos mostraron reducciones bruscas en los metabolitos de esteroides reducidos en 5α con finasterida y dutasterida, 8 aunque la dutasterida reduce la dihidrotestosterona circulante en mayor medida que la finasterida (aproximadamente 90% v 70%) 31 Por lo tanto, es plausible que ambas drogas influyan en el metabolismo del hígado. Sin embargo, los cambios en la sensibilidad a la insulina con dutasterida pueden detectarse antes usando pinzas hiperinsulinémicas euglucémicas sensibles debido a su mayor potencia, mientras que el efecto bioquímico más modesto de la finasterida tiene un riesgo acumulado con el tiempo.

Significado del estudio

La tamsulosina se recomienda como tratamiento de primera línea para pacientes con BPH sintomática.10 Inhibidores de la 5α-reductasa, especialmente en pacientes con próstatas más grandes, pero actualmente no hay orientación disponible sobre la elección de dutasterida o finasterida. En este estudio, el riesgo de diabetes tipo 2 fue similar para dutasterida y finasterida. Los pacientes que reciben estos medicamentos son mayores y más sensibles a las enfermedades metabólicas. Por lo tanto, será importante tener en cuenta el riesgo de desarrollar o exacerbar la diabetes tipo 2 al prescribir estos medicamentos y aplicar estrategias de monitoreo apropiadas.

Este estudio debería alertar a los médicos de que los pacientes que comienzan el tratamiento con inhibidores de la 5α-reductasa pueden beneficiarse de los consejos tempranos de estilo de vida y el monitoreo temprano de la diabetes tipo 2.

Preguntas sin respuesta e investigaciones futuras

¿Por qué los pacientes que toman inhibidores de la 5α-reductasa tienen un mayor riesgo de diabetes tipo 2? Las 5α-reductasas se expresan altamente en el hígado, pero también en otros tejidos críticos para la sensibilidad a la insulina, como el tejido adiposo y el músculo esquelético. Las enzimas metabolizan una variedad de esteroides, que incluyen testosterona, cortisol, progesterona y aldosterona. La mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 2 podría reflejar cambios en estas hormonas, posiblemente andrógenos o glucocorticoides. La 5α-dihidrotestosterona es un andrógeno más activo que la testosterona, por lo que inhibir su formación con dutasterida o finasterida32 podría inducir características de deficiencia de andrógenos, que incluyen resistencia a la insulina. Los niveles bajos de testosterona circulante se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 en los hombres, una relación evidente incluso después de la terapia de privación de andrógenos en el cáncer de próstata.34 Curiosamente, los pacientes que estudiamos tendrán niveles bajos de 5-dihidrotestosterona. pero sus niveles de testosterona son probablemente más altos; por lo tanto, serían deficientes en andrógenos solo a nivel de tejido localizado en el que se expresa la 5α-reductasa, incluidos el hígado y el adiposo.8 Es importante subrayar que la castración en los modelos de roedores no protege contra los efectos metabólicos adversos de los inhibidores de la 5α-reductasa, 13 sugiriendo que otros factores están en juego. La prevención de la inactivación del cortisol por las 5α-reductasas podría conducir a la acumulación de glucocorticoides en los tejidos metabólicos, promoviendo nuevamente la resistencia a la insulina.

El aumento del riesgo de diabetes tipo 2 se ha estudiado hasta por 11 años y puede continuar aumentando; por lo tanto, los pacientes requerirían un seguimiento más prolongado, especialmente teniendo en cuenta que el tratamiento podría durar toda la vida. Ahora se necesita más investigación para determinar si estos pacientes también tienen más riesgo de complicaciones diabéticas. Finalmente, otros estudios podrían explorar los factores de confusión no medidos realizando un análisis de la variable instrumental, con la variable instrumental cuidadosamente elegida y validada.

Conclusión

Los hombres que usan inhibidores de esteroides 5α-reductasa para la HPB parecen tener un riesgo moderado de desarrollar diabetes tipo 2. Hay advertencias sobre sesgo y confusión en los estudios de cohortes de población. Sin embargo, a la luz de nuestros resultados, la decisión de prescribir inhibidores de la 5α-reductasa para hombres con enfermedad metabólica debe considerarse cuidadosamente en el contexto de otros factores de riesgo para la diabetes tipo 2. Además, puede ser aconsejable la monitorización de glucosa sin comida.