El papel del óxido nítrico en la disfunción eréctil: implicaciones para la terapia médica – Burnett – 2006 – The Journal of Clinical Hypertension

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La disfunción eréctil (DE) es un trastorno común y complejo que afecta significativamente la calidad de vida y se reconoce como un importante problema de salud pública.1, 3 Definida como una incapacidad para lograr y mantener una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria, la DE está asociada con el envejecimiento y un número creciente de enfermedades sistémicas comunes, como hipertensión, enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes mellitus, hipercolesterolemia y depresión. así como comportamientos como fumar, alcoholismo y abuso de drogas.2, 4 La evidencia sugiere que la disfunción eréctil puede servir como un marcador general para la ECV oculta y como un indicador de la salud física y emocional general.3, 5, 6

Las estimaciones de la prevalencia de DE crónica en los Estados Unidos han variado, en parte debido a las diferencias en la metodología y las poblaciones en los estudios epidemiológicos.7 7 Un estudio internacional8 incluyendo 9,284 hombres de 20 a 75 años en los Estados Unidos encontraron que la prevalencia de DE en esta población era del 22% en 2001, lo que resultaría en aproximadamente 20 millones de hombres. El estudio de envejecimiento masculino de Massachusetts,9 9 llevado a cabo entre 1987 y 1989 en Boston, mostró que la prevalencia combinada de DE mínima, moderada y completa en hombres de 40 a 70 años fue del 52%, con una impotencia completa que aumentó del 5% al ​​15 % de 40 a 70 años. Sin embargo, un estudio más amplio de más de 31,000 profesionales de la salud de EE. UU. Entre las edades de 53 y 90 encontró que la prevalencia estandarizada de edad de la disfunción eréctil, usando criterios conservadores de función pobre a muy pobre, fue del 33%, que oscilaba entre alrededor del 25% en menores de 59 años y el 61% en personas mayores de 70 años.7 7 En general, la prevalencia de disfunción eréctil moderada en los Estados Unidos parece estar alrededor del 20% en la población masculina adulta total, del 30% al 50% en las personas de 40 a 70 años y> 60% en los hombres mayores de 70 años. . Reflexionando sobre la epidemiología de esta dolencia, a más de 23 millones de hombres se les ha recetado citrato de sildenafil desde su lanzamiento en 1998.10

El mayor estudio sobre la epidemiología de la disfunción eréctil ha sido acompañado por un progreso significativo en la investigación sobre su patogénesis y tratamiento.3, 8 Una vez atribuido en gran medida a causas psicológicas y al envejecimiento, la DE ahora tiene una etiología orgánica compleja en muchos pacientes.4, 7, 9, 11 La evidencia notable que vincula la DE a la ECV sugiere que ambos pueden compartir la vía patogénica de la disfunción endotelial, que se caracteriza por una bioactividad deteriorada de la vía de señalización de óxido nítrico (NO).7, 11 La investigación identificó el NO, un componente importante de la función endotelial, como la función eréctil mediadora bioquímica primaria y la liberación o las acciones de NO deterioradas como el principal mecanismo patogénico de la DE orgánica.12-14 Este artículo explorará el papel del NO en la fisiología y fisiopatología de la erección y las posibles estrategias terapéuticas que se dirigen al NO como tratamiento para la disfunción eréctil.

FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN ERECTIL

La erección del pene es un proceso notablemente complejo que se basa principalmente en un mecanismo periférico neurovascular, no adrenérgico, no colinérgico (NANC) y el sistema nervioso central.2, 15 La respuesta eréctil está modulada por factores psicológicos y androgénicos y puede proceder a través de vías neuronales psicógenas o reflexogénicas.2, 15 La detumescencia se controla mediante respuestas simpáticas a través de la liberación de noradrenalina, que induce la constricción del músculo liso, la vasoconstricción y la flacidez del pene.dieciséis Por lo tanto, se produce una erección del pene cuando se inhibe la detumescencia y se estimula la respuesta eréctil y cuando el suministro de sangre del pene excede el flujo de salida.16, 17

Una erección psicógena se desencadena por una entrada erótica externa recibida a través de los 5 sentidos o fantasías mentales que se procesan en el área preóptica medial, incluidos los núcleos paraventricular y supraóptico, del hipotálamo del cerebro.dieciséis En respuesta, el hipotálamo libera múltiples aminas y neuropéptidos, incluida la hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, estimulante de los melanocitos α.
hormona y sustancia P, que estimulan la respuesta eréctil.dieciséis Estas neurohormonas luego se proyectan sobre las fibras nerviosas simpáticas toracolumbares a nivel T11-L2 región y sacro S2-S4 4 fibras nerviosas parasimpáticas, que inhiben y estimulan la erección del pene, respectivamente.dieciséis

La estimulación de los nervios parasimpáticos sacros se transporta a través del plexo pélvico y, posteriormente, los nervios cavernosos de los cuerpos cavernosos, que son las 2 columnas paralelas del tejido eréctil del pene.2, 16 Las fibras nerviosas colinérgicas y NANC de los cuerpos cavernosos, a su vez, desencadenan la liberación de neurotransmisores vasoactivos, incluidos la acetilcolina y el NO, que promueven la relajación del músculo liso trabecular cavernoso y causan un aumento múltiple del flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos y la expansión de sus sinusoides.dieciséis La tumescencia resultante del pene provoca la compresión de las venas emisarias, que atraviesan la túnica albugínea, un tejido en forma de vaina alrededor de los cuerpos cavernosos; Esta compresión evita el drenaje venoso, que atrapa la sangre y produce rigidez.2 Además, la actividad sexual desencadena el reflejo bulbocavernoso, lo que hace que los músculos isquiocavernosos compriman fuertemente la base de los cuerpos cavernosos perfundidos, lo que resulta en una mayor rigidez o rigidez total.2

Una erección reflexogénica se desencadena por la estimulación física directa de los órganos genitales. Mientras que la estimulación envía mensajes ascendentes al cerebro, también envía mensajes directos a través de un circuito neural local que involucra la estimulación del nervio sacro parasimpático desde S2-S4 4 para crear la respuesta eréctil.16, 18 La erección nocturna del pene, que ocurre durante el sueño con movimientos oculares rápidos, no se conoce bien, pero parece ocurrir a través de mecanismos del sistema nervioso central e involucra neuromediadores como serotonina, dopamina, noradrenalina, glutamato, ácido γ-aminobutírico y NO procesada en la retina, formación pontina y amígdalas.18, 19

NO en fisiología de la erección

Se cree que el NO es el principal neurotransmisor vasoactivo NANC de acción eréctil en los cuerpos cavernosos.2, 4, 15 La enzima NO sintasa (NOS), que cataliza el NO de la conversión de L-arginina a L-citrulina, se ha localizado en el tejido neuronal, en el endotelio y en el epitelio dentro de las estructuras pélvicas y urogenitales de los humanos y Diversas especies animales.20, 21 La respuesta eréctil se desencadena por la liberación inicial de NO por las fibras nerviosas del dilatador autonómico NANC que irrigan los cuerpos cavernosos y el endotelio vascular y sinusoidal.2 La liberación adicional de NO del endotelio resulta de las fuerzas de corte en el torrente sanguíneo.22 Luego, el NO se propaga a través de la membrana del músculo liso y activa la guanilato ciclasa soluble (sGC), que cataliza la producción de monofosfato de guanosina cíclico 3 ‘, 5’ – (cGMP).2 El aumento de cGMP activa una proteína quinasa que fosforila proteínas específicas y canales iónicos, con la consiguiente apertura de los canales de potasio y la hiperpolarización de la membrana de las células musculares.2, 15 Estas acciones conducen a la incautación de calcio intracelular por el retículo endoplásmico y al bloqueo de los canales de calcio y la entrada de calcio, lo que provoca una disminución en los niveles de calcio citosólico, relajación del músculo liso vascular y vasodilatación.2, 15 El NO neuronal también puede mediar la neurotransmisión de estímulos eréctiles desde el cerebro a través de la médula espinal, aunque estas funciones no se han caracterizado bien.13 Las acciones eréctiles del NO se han demostrado en muestras de tejido del pene humano y en una serie de estudios experimentales en animales in vitro e in vivo.23-26

Papel de las isoformas NOS

De las 3 isoformas conocidas de NOS neuronal, NOS endotelial (eNOS) y NOS inducible – NOS neuronal y eNOS están presentes constitutivamente en los cuerpos cavernosos, aunque a varios niveles y en diferentes tipos de células.4 4 El NOS neuronal se localiza principalmente en las células NANC de las fibras nerviosas de los cuerpos cavernosos, aunque también se expresa en el núcleo paraventricular del cerebro, donde puede interactuar con las neurormonas de respuesta eréctil como la oxitocina y en la médula espinal, donde los mecanismos de NO operan eréctil no son claros.13 eNOS se encuentra principalmente en el endotelio de la vascularización del pene, aunque existen controversias de que también se puede encontrar en el músculo liso cavernoso.4, 13, 15, 27 Se ha detectado NOS inducible en los cuerpos cavernosos, muy probablemente en las células del músculo liso, en asociación con efectos inflamatorios u otros cambios patológicos en el pene.15, 28

Se ha asumido que el NO neuronal desempeña el papel principal, en comparación con otras isoformas de NOS, para facilitar la relajación de los cuerpos cavernosos e inducir un aumento en el flujo sanguíneo para producir la erección del pene.15, 29 Sin embargo, la evidencia creciente sugiere que, si bien el NO neuronal promueve la relajación cavernosa inicial, el NO endotelial es esencial para facilitar el logro y el mantenimiento de una erección completa.22, 30 Los estudios in vivo han demostrado que la administración intracavernosa de un adenovirus que contiene el gen eNOS en ratas viejas o diabéticas con DE mejoró significativamente la función eréctil, medida por la presión intracavernosa, en respuesta a la estimulación del nervio cavernoso, enfatizando los efectos fisiológicos de eNOS en función eréctil31, 32 Además, se ha demostrado que la administración intracavernosa del factor de crecimiento endotelial vascular, que promueve la proliferación y migración de las células endoteliales in vitro y la angiogénesis in vivo, restaura la función eréctil y la relajación del músculo liso dependiente del endotelio en modelos. rata y conejo.33-36

Moduladores NOS

Los resultados de los estudios en ratas sugieren que la relajación cavernosa mediada por NO en la fisiología de la erección está parcialmente regulada por la testosterona, de la cual el metabolito activo parece ser la dihidrotestosterona.37, 38 La castración en ratas se correlacionó con una reducción del 50% en la respuesta eréctil a la estimulación del campo eléctrico del nervio cavernoso.37 Por el contrario, se ha demostrado que la administración de testosterona y dihidrotestosterona en ratas castradas restablece la presión intracavernosa mediada por NO y la respuesta eréctil.37, 38 Sin embargo, la asociación de andrógenos con actividad NAS cavernosa en humanos es menos clara.39 Además, los estudios experimentales sugieren que la relajación de los cuerpos cavernosos mediada por NO también está relacionada con los niveles fisiológicos de oxígeno y puede inhibirse en estados hipóxicos.40, 41

DISFUNCIÓN ERÉCTIL

De acuerdo con la compleja fisiología de la erección del pene, la DE puede ser causada por 1 o más de un rango de factores psicológicos, neurológicos, vasculogénicos, hormonales o farmacéuticos y está ampliamente clasificada como psicógena, orgánica o mixta (Tabla I)2, 13; Las causas psicógenas y orgánicas de la disfunción eréctil son a menudo concomitantes.4 4 Los estudios epidemiológicos han demostrado que después del ajuste de edad, la DE se asocia significativamente con ECV, hipertensión, diabetes mellitus y medicamentos asociados, hipercolesterolemia, síndrome metabólico, obesidad, tabaquismo y síntomas del tracto urinario inferior, así como ira, depresión y menos años. de Educación.8, 9, 42-46 Las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson también se reconocen como una causa de DE (Tabla I).2 Un análisis de los datos de una base de datos de indicaciones de atención administrada que abarca 51 planes de salud y 28 millones de vidas en los Estados Unidos mostró que el 68% de todos los pacientes con DE (N = 272.325) tenían 1 o más de los siguientes 4 comorbilidades: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus o depresión.47

Tabla I.
Causas comunes de disfunción eréctil
Cuna categoría de ESrectilíneo refunción Causes de refunción Ccaracterísticas
psicógena Ansiedad de rendimiento Problemas de relación Estrés psicológico Depresión Esquizofrenia Pérdida de la libido, hiperinhibición o liberación alterada de óxido nítrico.
neurogénico Accidente cerebrovascular o enfermedad de Alzheimer Lesión de la médula espinal Cirugía radical de la pelvis Neuropatía diabética Lesión de la pelvis Disfunción del impulso nervioso inicial o transmisión neural interrumpida
hormona Hipogonadismo Hiperprolactinemia Pérdida de la libido y liberación inadecuada de óxido nítrico.
Vasculogénico (arterial o cavernoso) Aterosclerosis Hipertensión Diabetes mellitus Trauma Enfermedad de Peyronie Flujo arterial inadecuado o venooclusión deteriorada
Inducido por drogas Drogas antihipertensivas y antidepresivas Antiandrógenos Abuso de alcohol Fumar cigarrillos Supresión central Disminución de la libido Neuropatía alcohólica Insuficiencia vascular
Causado por otras enfermedades sistémicas y el envejecimiento. Vejez Diabetes mellitus Insuficiencia renal crónica Enfermedad de la arteria coronaria Por lo general, multifactorial que resulta en disfunción neural y vascular

Entre los factores de riesgo orgánicos más comunes, la diabetes mellitus se asocia con una prevalencia particularmente alta de disfunción eréctil, con estimaciones que oscilan entre el 27% y el 75% y con una mayor gravedad que en los hombres no diabéticos. Esta asociación puede estar relacionada con vasculopatía diabética, neuropatía o hipogonadismo.6, 48-50 Una encuesta encontró que la tasa de hipertensión en más de 285,000 hombres con disfunción eréctil en los Estados Unidos fue del 41.2%, en comparación con el 19.2% en más de 1.5 millones de hombres sin DE, lo que representa una razón de probabilidad de 1.38 para que la hipertensión esté presente con DE, después de verificar la edad y otras variables (P <.0001).51 Los altos niveles plasmáticos de colesterol total de lipoproteínas y la baja densidad se han asociado con odds ratios de DE de 1.74 (P = .04) y 1.97 (PAGS = .02), respectivamente, en hombres con DE en comparación con aquellos sin DE.52

Si bien los vínculos patogénicos entre cada uno de estos factores de riesgo y la disfunción eréctil se han aclarado en varios niveles, todos están fuertemente asociados con la ECV.53 De hecho, un estudio de 417 hombres con disfunción eréctil (edad media, 59,1 años) mostró que el 92,1% tenía 1 o más factores de riesgo de enfermedad coronaria (CHD).54 Además, la DE puede ser un marcador temprano de la presencia de CHD entre individuos asintomáticos. Los estudios encontraron una tasa significativamente más alta de disfunción eréctil entre los hombres sin isquemia sintomática pero con marcadores de CHD bien establecidos, como proteína C reactiva elevada, disfunción endotelial y evidencia angiográfica de aterosclerosis.5, 55, 56 Un estudio de 300 pacientes con cardiopatía isquémica sintomática (edad media, 62,5 años) encontró que el 49% tenía disfunción eréctil, de los cuales el 67% informó haber experimentado síntomas de disfunción eréctil antes del inicio de los síntomas de CHD.57 Estos y otros datos han llevado a una mayor atención a los mecanismos neurovasculares de la disfunción eréctil, con especial énfasis en el papel de la disfunción endotelial y la reducción de la bioactividad de NO.58

Insuficiencia de bioactividad NO en la DE

Los mecanismos vasculares periféricos de la disfunción eréctil pueden conducir a la falla de las venas de salida; incapacidad del músculo liso cavernoso para relajarse debido a la fibrosis relacionada con la edad; degeneración o disfunción de las uniones gap; liberación insuficiente de NO relacionada con una serie de posibles factores orgánicos o psicógenos; o falta de comunicación vascular entre los cuerpos cavernosos y el esponjoso o el glande, que puede ser congénito o ser el resultado de un traumatismo o cirugía en el pene.dieciséis De estos mecanismos patogénicos, el deterioro de la bioactividad del NO puede ser muy importante y ofrece un objetivo viable para la terapia de la DE.13 Numerosos modelos animales de DE apoyaron el papel de la vasodilatación dependiente del endotelio y redujeron la biodisponibilidad de NO.59, 60

El papel del NO en la DE diabética ha sido objeto de numerosos estudios. Un estudio in vitro temprano descubrió que la relajación del músculo liso cavernoso humano en respuesta a la estimulación eléctrica y la acetilcolina se redujo significativamente en muestras de tejido de hombres diabéticos, en comparación con la respuesta en tejidos de hombres no diabéticos (PAGS = .001 para ambos) y que este daño relativo aumentó con la duración de la diabetes mellitus (PAGS = .007).61 En estudios con animales, se ha demostrado que las ratas diabéticas tipo 1 y tipo 2 con disfunción eréctil redujeron notablemente la actividad y el contenido de NOS, probablemente relacionado con las reducciones correspondientes en la testosterona sérica, en comparación con las ratas de control no diabéticas.62 62 Otros modelos de ratas encontraron que la bioactividad de NO afectada por la diabetes se debió a la falta de cofactores estimulantes de NOS o la presencia de factores inhibitorios asociados con la hiperglucemia, en lugar de la reducción en el contenido de proteínas de la NOS.63, 64

El papel de la vasodilatación alterada dependiente del endotelio y la biodisponibilidad reducida de NO en la DE también ha sido respaldado por varios modelos animales de hipertensión,sesenta y cinco hipercolesterolemia66 e isquemia66, 67 En general, los estudios han demostrado consistentemente la importancia de reducir la bioactividad del NO con la consiguiente reducción de la relajación cavernosa como una base fisiopatológica común para la DE. Actualmente se están realizando estudios para aclarar los mecanismos precisos de bioactividad reducida de NO para diversos estados patológicos y factores de riesgo asociados con la DE.

Tratamiento médico de la disfunción eréctil

Basado en la complejidad de la disfunción eréctil, el tratamiento óptimo de este trastorno requiere un enfoque multifactorial, que incluye un examen físico completo, una evaluación de laboratorio y una historia médica, sexual y psicosocial completa.2 Además de las pruebas de laboratorio que registran las funciones endocrinas y metabólicas, la salud urológica y los factores de riesgo de ECV, pueden ser apropiadas las pruebas específicas para la función eréctil (Tabla II).2, 16 Las opciones de tratamiento de primera línea para la disfunción eréctil se dividen en 3 categorías principales: psicológica, médica y hormonal; A menudo se indica una combinación de estas terapias (Tabla III).2, 68 Hasta hace poco, sin embargo, la mayoría de las terapias para la disfunción eréctil eran engorrosas, incómodas y moderadamente efectivas en algunos pacientes.4, 18

Tabla II
Pruebas especializadas para hombres con disfunción eréctil (DE)
TEste yoNDICACIONES
Prueba de drogas de adquisición intracavernosa Sospecha de disfunción eréctil vasculogénica
Ultrasonido dúplex de farmacopeilo (PPDU) Prueba de vasodilatación anormal del pene sospecha de disfunción venooclusiva o enfermedad de Peyronie
Prueba de rigidez y tumor de pene nocturno (NPTR) PPDU anormal; determinar si la DE psicógena u orgánica
Cavernosometría / cavernosografía NPTR anormal; sospecha de fuga venosa congénita o traumática
Arteriografía pélvica Insuficiencia arterial traumática

Tabla III
Opciones terapéuticas para la disfunción eréctil (DE)
Ttratamiento Therapias Soleneral yoNDICACIONES
Terapia psicosexual Consulta con terapeuta sexual Tratamiento de primera línea
hormona Reemplazo de testosterona con inyección intramuscular, parches cutáneos, gel Tratamiento de causas secundarias: hipertiroidismo, hipotiroidismo, diabetes mellitus Tratamiento de primera línea
Médico Tratamiento y control de los factores de riesgo de DE: hipertensión, dislipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo, enfermedades cardiovasculares y neurológicas. Tratamiento de primera línea
No específico
Agentes orales Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5: sildenafil, vardenafil, tadalafil Tratamiento de primera línea
dispositivos Dispositivos de constricción al vacío Anillos de constricción venosa Tratamiento de segunda línea
Las plantas Varillas flexibles cilindros inflables Terapia de tercera línea
Inyecciones intracavernosas Prostaglandina E1Papaverina, fentolamina, pavavarina, fentolamina, prostaglandina E1Abrelatas de potasio Tratamiento de segunda línea
Supositorios intrauretrales Prostaglandina E1 Tratamiento de segunda línea
Cirugía vascular Derivación arterial microvascular del pene Ligadura venosa del pene Terapia de tercera línea

Inhibidores orales de PDE – 5

Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE – 5) son las primeras terapias orales eficaces para la disfunción eréctil. Estas terapias han mejorado significativamente el tratamiento de la disfunción eréctil y se consideran terapias de primera línea para la disfunción eréctil, independientemente de su etiología.18 años Los 3 inhibidores de la PDE – 5 que fueron aprobados para su uso en los Estados Unidos entre 1998 y 2003 – sildenafil, vardenafil y tadalafil – han demostrado una eficacia similar en una gran población, incluidos los hombres con enfermedad coronaria, hipertensión, diabetes mellitus o pos prostatectomía radical; causas psicógenas, orgánicas o mixtas de disfunción eréctil; y aquellos con DE leve a severa.18, 69, 70 La eficacia de la terapia con inhibidores de PDE-5 varía de 65% a 75% para una proporción de éxito de hasta 80% a 85% para erecciones significativamente mejoradas, según las medidas del Índice Internacional de Función Eréctil, en comparación con el placebo.18, 71-73 Sin embargo, estos agentes no afectan la libido, que generalmente es una función del estado hormonal o psicológico.18 años De hecho, es importante tener en cuenta que las causas subyacentes de la disfunción eréctil, como la depresión, la diabetes mellitus o el hipogonadismo, deben estudiarse y tratarse en combinación con el inicio de la terapia con inhibidores de la PDE-5.

Los inhibidores de la PDE-5 también son generalmente bien tolerados, con dolor de cabeza, enrojecimiento facial o torácico, dispepsia y sinusitis son los eventos adversos más comúnmente reportados que ocurren en 5% -40% de los pacientes.18, 71-73 Se han informado alteraciones visuales dependientes de la dosis, como distorsión del color y sensibilidad a la luz, en hasta el 3% de los hombres que reciben terapia con inhibidores de la PDE-5, pero estos eventos parecen ser transitorios.2, 71 Dado que el principal mecanismo de acción de los inhibidores de la PDE-5 es la vasodilatación arterial, las preocupaciones más frecuentes relacionadas con el uso de estos agentes se relacionan con el potencial de hipotensión y eventos cardiovasculares, particularmente en pacientes de edad avanzada y con enfermedades cardiovasculares.18 años Los datos de seguridad y tolerabilidad indican que los riesgos de infarto de miocardio y mortalidad por accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en hombres que reciben estos medicamentos son bajos, con tasas comparables a placebo y a la población general.2, 18, 74

Todos estos agentes están contraindicados en pacientes que toman nitratos para la angina de pecho; La adición de un inhibidor de PDE-5 exacerba significativamente el efecto vasodilatador de los nitratos y esta combinación ha resultado en hipotensión severa y muertes en los Estados Unidos.2, 18 Esta contraindicación subraya la estrecha correlación entre los mecanismos de acción de PDE-5 y los inhibidores de NO en la función eréctil.75 Sin embargo, un estudio in vitro de anillos de vasos de aorta de rata aislados descubrió que el sildenafil no potenciaba la acción vasodilatadora del nebivolol β-bloqueante, que induce la vasodilatación dependiente del endotelio mediante la estimulación de la liberación de NO.76, 77 Por lo tanto, la interacción entre la inhibición de PDE-5 y los nitratos orgánicos puede no aplicarse a la acción estimulante de NO del nebivolol y los inhibidores de PDE-5 parecen ser seguros de usar con este agente.76

PDE – 5 inhibición y NO

El NO promueve la vasodilatación del pene y el flujo sanguíneo al propagarse a través de la membrana del músculo liso y activar el sGC para producir cGMP, lo que resulta en una cascada enzimática que inhibe el flujo de calcio, reduce las concentraciones de calcio citosólico y, por lo tanto, induce la relajación del músculo liso. cavernosa2 PDE – 5 cataliza la degradación de la cGMP, facilitando la contracción del músculo liso.18, 78 PDE – 5 es la PDE más importante en los cuerpos cavernosos.79 Al bloquear selectivamente la enzima PDE – 5, los inhibidores de PDE – 5 preservan y apoyan el aumento desencadenado de NO en cGMP que promueve la relajación del músculo liso trabecular cavernoso.18 años

La reducción de la bioactividad de NO, como ocurre a menudo en la diabetes mellitus o la enfermedad coronaria avanzada o la neuropatía, puede limitar la formación de cGMP para que la acción de inhibición de PDE-5 sea inaplicable; Esto puede explicar la falta de respuesta a la terapia oral ED.80 En conejos hipercolesterolémicos con relajación cavernosa reducida en respuesta al nitroprusiato de sodio, nitrato de sildenafilo, un derivado de sildenafilo donador de NO, mejoró la función eréctil en mayor medida que el sildenafilo normal, lo que sugiere que el componente donador de NO fue importante para compensar El deterioro de la bioactividad de NO en la hipercolesterolemia y la consiguiente reducción de la cGMP.81

Sin embargo, otros datos sugieren que el sildenafil a niveles tisulares que se aproximan a concentraciones milimolares puede actuar al menos en parte independientemente de la ruta de NO-cGMP.82, 83 Numerosos agentes también han demostrado en modelos de disfunción eréctil de rata y conejo para activar sGC y, por lo tanto, estimular la producción de cGMP e inducir la relajación de los tejidos cavernosos y la erección del pene independientemente del NO al unirse a un nuevo sitio alostérico en la enzima diferente. del sitio de unión NO.84, 85 Estos activadores de SGC se están estudiando como una posible nueva clase de terapia para la disfunción eréctil.84 Sin embargo, la importancia central del NO en la función eréctil se demostró en un estudio que demostró que el efecto sobre la función eréctil del activador sGC BAY 41-2222 solo en conejos conscientes fue débil, pero fue potenciado por la administración concomitante de nitroprusiato de sodio NO donante.86

Terapias NO

Aunque existe una lógica clara para el direccionamiento directo del NO del pene en el tratamiento de la disfunción eréctil, el desarrollo de estas terapias aún se encuentra en gran parte en las etapas preliminares, en parte debido a la complejidad de los múltiples mecanismos fisiológicos del NO.13, 87 La administración transdérmica de nitroglicerina, un nitrato orgánico, a través de ungüento, parche o parche, solo ha demostrado una eficacia moderada e inconsistente para mejorar la función eréctil y también se ha demostrado que causa dolor de cabeza.13, 88 Del mismo modo, los suplementos orales de L-arginina en hombres con disfunción eréctil han producido resultados no concluyentes y solo pueden ser efectivos en hombres con producción reducida de NO exógeno.89, 90 El donante de clorhidrato de linsidomina también se ha estudiado para su uso en el tratamiento de la disfunción eréctil, pero solo ha demostrado una eficacia mínima a moderada en ensayos clínicos.91, 92

Nuevas clases de donantes de NO, incluidos el nitrato de sildenafil y los S-nitrosotioles, han mostrado resultados más prometedores en modelos animales experimentales de DE.93, 94 Una posible ventaja de estas nuevas terapias es que pueden tener efectos hemodinámicos mínimos, con el consiguiente menor riesgo de eventos adversos.93 Además, se consideraron y probaron varias combinaciones de terapias para la disfunción eréctil, incluidas las destinadas a NO, en pacientes que no responden a la monoterapia.95

CONCLUSIONES

El NO es un mediador esencial de la función eréctil y la bioactividad alterada está asociada con la DE. El tratamiento de la disfunción eréctil a menudo implica una combinación de terapias psicógenas y orgánicas. La principal terapia oral de primera línea para la disfunción eréctil involucra inhibidores de la PDE-5, que bloquean una enzima que degrada la cGMP; Se ha demostrado que son muy eficaces y bien tolerados en la mayoría de los pacientes con DE, independientemente de su etiología. Estos agentes dependen de una producción suficiente de cGMP estimulada por NO, que se reduce por una enfermedad subyacente grave, como CHD o diabetes mellitus. Es posible que se necesiten terapias alternativas para la DE en algunos pacientes, posiblemente en combinación con un inhibidor de la PDE-5. Las terapias especulativas incluyen activadores de sGC, que actúan a través de un mecanismo independiente de NO, y donantes de NO, que promueven la relajación dependiente de NO del músculo liso cavernoso.

REFERENCIAS