Una pequeña dosis diaria del medicamento para la disfunción eréctil puede reducir el riesgo de cáncer de colon.

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Se ha demostrado que una pequeña dosis oral diaria de sildenafil ayuda a reducir el riesgo de cáncer colorrectal.

Darren D. Browning, PhD, Investigadores de cáncer del Centro de Cáncer de Georgia y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta y sus colegas descubrieron que el tratamiento de la disfunción eréctil suprime la inflamación y la formación de pólipos en ratones.

Ya hay suficientes datos disponibles para proceder con un ensayo clínico en humanos y se están haciendo esfuerzos para determinar el diseño.

Browning y sus colegas querían evaluar el sildenafil (Viagra, Pfizer) como preventivo en el modelo de cáncer colorrectal relacionado con la inflamación «azoximetano / sulfato sódico de dextrano (AOM / DSS)».

Darren D. Browning, PhD, y Bianca Islam, PhD, MSc, encontraron que una pequeña dosis oral diaria de sildenafil puede suprimir la inflamación y la formación de pólipos.

Los ratones tratados con sildenafil mostraron una reducción del 50% en la diversidad de pólipos en comparación con los controles. Además, los pólipos desarrollados fueron más diferenciados y menos proliferativos.

HemOnc hoy habló con Browning sobre los resultados de la investigación del equipo hasta la fecha, el posible mecanismo de acción y los esfuerzos continuos para diseñar un primer estudio en humanos.

Pregunta: ¿Puedes explicar cómo surgió tu estudio?

respuesta:: :: El estudio que atrajo la atención de los medios fue el segundo de dos estudios. La razón de los titulares de los medios fue que fueron los primeros estudios en investigar si el sildenafil administrado por vía oral podría afectar la carga tumoral en ratones. La gente estaba muy interesada en este hallazgo. El primer modelo que utilizamos fue para el cáncer inflamatorio de colon. Las personas con colitis ulcerosa tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar cáncer de colon. El tipo de cáncer colorrectal que padecen estos pacientes está determinado por la inflamación. Es una forma grave de cáncer que es agresiva desde el principio. La razón por la que elegimos esto primero es porque, como otros en el campo, publicamos un artículo anterior que muestra que el monofosfato de guanosina cíclico (GMP) suprime la inflamación intestinal. Lo que condujo al estudio más reciente fue nuestra evidencia de que la capacidad del sildenafil para reducir los tumores en un modelo de cáncer inflamatorio no se debe al hecho de que reduce la inflamación. Esa es una de las bellezas de este modelo. Puede administrar el medicamento a los animales durante una fase en la que experimentan mutaciones. Solo puede agregarlo si tiene inflamación que absorbe estas células mutantes y las convierte en un tumor. o puedes darlo en cualquier lugar. Vimos el mismo nivel de inhibición cuando agregamos el medicamento durante la fase de mutagénesis que cuando administramos el medicamento continuamente. Entramos y pensamos que podríamos suprimir la colitis y, por lo tanto, suprimir el cáncer de colon relacionado con la colitis. Como suele ser el caso en la ciencia, su idea original se invierte. Descubrimos que el efecto principal se debe a la capacidad del medicamento para suprimir las mutaciones antes de que arraiguen en el colon.

Para probar aún más esta idea, utilizamos un modelo diferente para el cáncer colorrectal. Esto imita una forma heredada: poliposis adenomatosa familiar. Hay un ratón equivalente llamado ApcMin con la misma mutación que los humanos. Tienes pólipos en el intestino en lugar de en el colon. Nos gustó que estuviera en el intestino porque la inflamación no es un impulsor. Los tumores se forman como resultado de mutaciones aleatorias que se producen en las células intestinales a medida que se multiplican. En estos animales dimos la misma dosis de sildenafil en el agua potable y obtuvimos el mismo resultado. Cortó el número de pólipos a la mitad. En conjunto, estos dos conjuntos de datos representan una historia bastante poderosa: se necesitan dos poblaciones con alto riesgo de cáncer colorrectal, y se cree que este medicamento puede reducir la cantidad de pólipos que también se formarían en humanos, al menos eso esperamos. para el siguiente paso

Q.: ¿Puedes describir el posible mecanismo de acción?

UNA:: :: Todo esto se basa cíclicamente en GMP. Se sabe que el GMP cíclico causa secreción intestinal. En las últimas décadas, la evidencia ha demostrado que hace más. Toda la mucosa intestinal se renueva continuamente cada 3 días y una semana. Las células en el revestimiento sufren la muerte celular espontánea y son reemplazadas por células que provienen de agujeros o criptas para renovar todo el revestimiento intestinal. Investigaciones anteriores han demostrado que el grado de proliferación y muerte celular cambia cuando apagamos los componentes de señalización que regulan la señalización cíclica de GMP. Esto era previamente desconocido. Según estos estudios previos y una variedad de publicaciones, se sugiere que tratar el cáncer con estos medicamentos o aumentar la GMP cíclica en un tumor existente hará que los tumores dejen de crecer o morir. Sin embargo, gran parte de la literatura se basa en líneas celulares y no se aplica a los animales. Por esta razón, observamos modelos de ratones que están más cerca de los humanos que las líneas celulares que se examinarían en un laboratorio. Fuimos uno de los primeros en aumentar la GMP intestinal cíclica al bloquear su descomposición. Esto mejora la enzima endógena, que se sabe que aumenta la GMP cíclica y promueve la secreción. Descubrimos que a medida que aumentamos la GMP cíclica en el intestino, ralentizamos las células en proliferación. Puede reducir la cantidad de células en división a la mitad si trata con sildenafil. Si tiene menos proliferación, tendrá menos células para reemplazar las superiores, pero hemos descubierto que mueren más lentamente. La proliferación y la muerte en la parte superior deben coordinarse para que pueda obtener una renovación completa. Nuestros estudios han demostrado que el sildenafil actúa sobre el tejido normal y no sobre el tumor en sí. Creemos que los ratones tratados con sildenafil tenían menos tumores porque pudimos inhibir la proliferación. El medicamento básicamente puede suprimir el número de estas células proliferantes y, por lo tanto, el intestino es menos susceptible a las mutaciones cancerígenas.

Q.: ¿Cuál es el siguiente paso para los ensayos clínicos?

UNA:: :: Sildenafil se volvió genérico en diciembre. Ahora es barato, y muchos pacientes piden una receta para probar. No debe hacerse de esa manera. Un ensayo clínico es el camino a seguir. Algunos pasos tienen que suceder. Necesitamos entender el mecanismo un poco mejor que nosotros para comprender a los pacientes que más se benefician de él. Tenemos suficientes datos preliminares de modelos animales para continuar los estudios clínicos en cáncer colorrectal. Discutimos cómo se configurará el diseño, cómo se verá y cuánto tiempo llevará completarlo.

Q.: ¿Puede describir el posible impacto de sus resultados?

UNA:: :: Se sabe que la aspirina diaria para bebés puede reducir los accidentes cerebrovasculares y las enfermedades cardíacas. No hay nada para el cáncer de colon y hay una gran necesidad insatisfecha. Las recomendaciones sugieren que las personas con riesgo promedio comiencen el cribado a los 50 años. Si se someten a una colonoscopia y no se encuentra nada, son estables durante 10 años. Si se encuentra algo y se extirpan los pólipos, los pacientes deberán regresar el año próximo. Las tasas de detección de adenomas son, en el mejor de los casos, solo del 40%. Incluso con revisiones regulares, las cosas podrían pasarse por alto. Estos pacientes están buscando algo para reducir su riesgo. Esperamos poder ofrecer una opción a las personas con predisposición al cáncer colorrectal. El sildenafil es seguro, incluso lo suficientemente seguro como para dar a los recién nacidos una pequeña dosis para sus pulmones. En este contexto, si es lo suficientemente seguro para los bebés, probablemente sea lo suficientemente seguro para los adultos. Nuestro estudio en ratones fue solo una prueba de concepto, pero creemos que tenemos un mecanismo seguro para la prevención del cáncer colorrectal. – – por Rob Volansky

referencias:: ::

Islam BN. cáncer Res de espalda (Phila). 2017; doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-17-0015.

Sharman SK y col. Cáncer Prev Res (Phila). 2018; doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-17-0267.

Para más información:

Darren D. Browning, MD, disponible en el Centro de Cáncer de Georgia, Campus de Ciencias de la Salud en la Universidad de Augusta, 1410 Laney Walker Blvd., Augusta, GA 30912; Correo electrónico: dbrowning@augusta.edu.

Divulgar: Browning no informa ninguna información financiera relevante.

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